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上屆諾貝爾獎研究嗅覺的是哪一國人?發表內容是???

如題:上屆諾貝爾獎研究嗅覺的是哪一國人?發表內容是???

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    《諾貝爾的榮耀-生理醫學桂冠》2004 嗅覺生理知多少    潘震澤艾克塞爾(Richard Axel, 1946-)芭珂(Linda Buck, 1947-)  § ‧ 找出嗅覺受體的基因,揭露嗅覺傳遞機制 ‧ §    2004年的諾貝爾生理醫學獎頒給了兩位研究嗅覺的美國學者:紐約哥倫比亞大學的艾克塞爾(Richard Axel, 1946-)及西雅圖哈欽森癌症研究中心的芭珂(Linda Buck, 1947-)。除了兩位得獎人一致表示驚喜不已外,對於大多數生物醫學界的人士來說,可能也會感到有些意外。  其實,負責諾貝爾生理醫學獎遴選的瑞典卡洛琳斯卡研究院對於人體的五大特殊感覺系統,一向情有獨鍾。以視覺為例,就曾經三度(1911、1967及1981年)頒獎給七位研究眼睛感光及視訊處理的學者;同時,在1914及1961年,也分別頒給了兩位專門研究平衡覺與聽覺的學者。鑑往知來,今日嗅覺研究終於獲獎,就不至於太出人意表了。  嗅覺對人的重要性,大概文人墨客及香水業界人士要比生理學家還有更深刻的體認;前者常以華麗的文字描寫氣味帶給人各種有關情緒與記憶的聯想;後者則掌握了販賣氣味分子的無限商機。反之,多年來生理學的教科書裡針對嗅覺的敘述,大多不超過短短兩三頁,由此可見我們對於嗅覺生理知識的貧乏,與嗅覺的多樣與豐富,完全不成比例。  § ‧ 神祕的嗅覺 ‧ §  任何人來到新的環境,除了會眼觀四面,耳聽八方外,鼻子是另一個經常使用、卻不自覺的感覺器官。我們處於公園或森林裡,會貪婪地深吸幾口大氣,讓樹葉及草地的清香充滿胸臆,帶給人幸福的感覺;當我們回到久違的家鄉故居,空氣中熟悉的味道,馬上可引發無限往日情懷,就連塵封已久的記憶,也一湧而出。此外,嗅覺具有覓食、警戒,甚至異性相吸的功能,對許多動物而言,其重要性也不可言喻。  然而,在視、聽、嗅、味及平衡等五大特殊感覺當中,嗅覺是最不受重視的一項。如果讓人選擇可以割捨的感覺,嗅覺總是名列前茅,甚至還在味覺之前。但一般人卻不見得知道,食物的香味有80%是由嗅覺所貢獻,如果少了嗅覺,再美味的食物吃起來也將如同嚼蠟。  據信,人類的嗅覺系統可以分辨萬種以上的氣味,同時這種能力無需學習或訓練,任何天然或人工合成的分子,就算是第一回接觸,我們也都能夠辨識;單是這份能力,就足以讓人驚奇不已。以人體另一個經常需要面對新事物的免疫系統而言,碰上了入侵的新病毒或外來物,會需要一段時間(以天數計算)進行基因重組,以製造新的抗體進行對抗。比起來,嗅覺系統似乎還更勝一籌。  與嗅覺的豐富性相比,人類的語言就顯得貧乏許多;通常我們只能將新近接觸的氣味與過去曾經聞過的氣味相比,而難以使用確切的形容詞描述。譬如我們會說某樣東西聞起來有茉莉花的香味,或是杏仁的味道;剛出爐的麵包、蒸濾的咖啡、新割的草地、刨出的木花,都有其特殊氣味,但也不易形容。如果某人從來沒有聞過某種氣味,那更是難以用言詞讓他曉得聞起來究竟是什麼味道。  § ‧ 化學感覺系統 ‧ §  話說生物體的感覺系統,屬於神經系統的分支;任何感覺的產生,必須經過三個過程:(一)感覺接受器受到外來刺激興奮而發出訊息;(二)訊息經傳入神經送入大腦;(三)大腦對傳入訊息進行整合及認知。除了幻覺以外,這三者缺一不可。一般而言,最難研究也最難了解的,要屬腦中樞的處理過程;然而對嗅覺來說,多年來連第一關興奮的過程都沒有定論,而且爭議不斷。  長久以來,嗅覺與味覺都歸類於化學感覺,那是因為這兩種感覺是由一些化學分子所引發的。位於鼻腔黏膜嗅覺細胞上的特定受體,能夠與引起嗅覺的氣味分子(odorant)結合,是引起嗅覺的第一步。至於受體辨識氣味分子的方式,一般相信類似鑰匙與鎖的關係,也就是嗅覺辨識的「形狀理論」(shape theory)。然而,這些假想中的嗅覺受體到底是什麼?種類與數量又有多少?一直不為人所知。這個謎團要到1991年,才由芭珂及艾克塞爾兩人解開。  § ‧ 早慧天才遇上大器晚成 ‧ §  艾克塞爾及芭珂為分子生物學家,原本與嗅覺生理並不相干,甚至與神經科學也沾不上什麼邊。然而他們將成熟的分子生物學技術應用在研究神經科學的問題上,一夕間就改寫了嗅覺生理的教科書,而艾克塞爾與芭珂也搖身一變,成為出名的神經科學家;由此可見神經科學領域的整合性質,以及分子生物學技術的無窮威力。  艾克塞爾的研究生涯開始得很早,在哥倫比亞大學念書時就進入實驗室工作,並有成果以第一作者的身分發表在《美國科學院院刊》(PNAS)。接下來,他在約翰霍普金斯大學醫學院以三年時間完成學業。艾克塞爾於醫學院畢業後並未走入臨床,而直接投入基礎研究。過了八年,年方三十二歲,他就晉升為哥大的正教授;三十七歲那年,又獲選為美國國家科學院院士。美國學術界對於傑出人才如此不吝提攜與酬庸,值得我們借鏡。  至於另一位得主芭珂則屬於大器晚成型,雖然只比艾克塞爾小上一歲,但她遲自二十八歲才從大學畢業;三十三歲取得免疫學博士學位後,又做了兩年博士後研究,才前往艾克塞爾的實驗室工作,且一待就是九年。在共事的九年中,芭珂的論文發表少得可憐,顯然花了許多時間在嗅覺受體這個新的研究課題上,其中辛苦,當不足為外人道。  § ‧ 追獵嗅覺受體基因 ‧ §  一九八○年代末期,人類基因組計畫才剛起步,已知的哺乳動物基因序列,數目少得可憐,想要追獵未知的基因,還是一件非常辛苦的工作。芭珂尋找嗅覺受體的做法,有點像大海撈針。由於之前已有證據顯示:不同感覺系統的受體可能彼此類似。於是,她拿視網膜上負責感光的受體「視紫質」(rhodopsin)做為嗅覺受體的藍本。視紫質屬於G蛋白耦合受體(G-protein coupled receptor,簡稱GPCR)家族的成員之一,所有的GPCR都位於細胞膜上,並有共同的構造(七個厭水性的穿膜區段),顯示不同的GPCR之間,有許多共通之處,也代表它們來自共同的始祖。  芭珂在已知的GPCR當中,選取了一段演化保留下來的共同區段做為模板,再從組成這段蛋白質的胺基酸序列,往回推導出假想受體基因的核苷酸序列(基因編碼是以三個核苷酸為一個單位,負責一種胺基酸)。接著,她以人工合成的這段核苷酸序列做為引子(primer),用上當時剛發明不久的聚合酶連鎖反應法(PCR),釣出大鼠嗅覺細胞裡帶有這段引子的核糖核酸,不斷加以複製,然後再進一步進行純化及定序。  芭珂的這種做法其實相當冒險。首先,假想中的嗅覺受體可能不屬於GPCR家族;再來,核苷酸編碼屬於「簡併碼」(degenerate code),也就是同一個胺基酸有不只一組的編碼負責。因此,從胺基酸序列推算回去的核苷酸序列,就有許多不同的變化,得一一嘗試才行。為了拿不同核苷酸序列的引子進行試驗,芭珂埋首實驗室日以繼夜地工作,達三年之久;她的母親及男友甚至還要打電話到實驗室提醒她吃飯,可見其投入。  幸運的是,皇天不負苦心人,芭珂終於找到了假想中的嗅覺受體,而且果然屬於GPCR家族。同時嗅覺受體還不像視覺或是味覺受體,只有少數幾種,而有上千種之多(這是老鼠的數字,人類則有350種左右),成為最大宗的GPCR家族分支(人類的GPCR總數約為450個,嗅覺受體就占了超過三分之二)。這項劃時代的發現,於1991年發表在知名雜誌《細胞》上(Cell 65: 175-87, 1991),讓芭珂一舉成名;她不單因此取得了哈佛的教職,並於十年內繼續研究這個題目,且由助理教授一路升到正教授。  § ‧ 振動理論惹爭議 ‧ §  嗅覺受體的發現固然重要,但那也只是起點,真正困難的問題還在後頭。以嗅覺的豐富性而言,人體擁有許多不同的受體是大自然合理的安排;然而,比起我們能夠辨識的氣味數量來說,嗅覺受體的數目還是太少,不足以涵蓋所有的氣味,顯然受體之間需要有所組合及互動。因此,受體如何辨識氣味分子成了一項爭議性的題目。  2003年出版的一本暢銷科普書《氣味皇帝》(The Emperor of Scent),就以一位特立獨行的科學家杜林(Luca Turin)為主角。杜林認為氣味分子引起嗅覺靠的不是形狀,而是靠其化學鍵結攜帶的能量所產生的不同振動頻率;因此,杜林提出嗅覺受體具有類似分光鏡(spectroscope)的功能,可以辨識帶有不同能量的分子。這種說法早在一九三○年代就由一位英國的化學家戴森(Malcolm Dyson)提出,也就是所謂的「嗅覺振動理論」(vibration theory),一九六○年代又有人再度鼓吹,但卻因為少了生物學上的證據,而遭到遺忘。  杜林的理論則是根據芭珂及艾克塞爾的最新實驗結果。他發現在嗅覺受體分子上頭有兩段胺基酸序列,可以分別接上細胞電子傳遞鏈當中的一個分子--NADPH,以及可接收電子的鋅原子(Zn),因此他認為那可能提供嗅覺受體所需的能量,執行分光鏡的工作。  這個理論雖然有趣,但卻有太多個人一廂情願的想法,可想而知,不容易被嗅覺研究的主流人士認可。然而杜林卻信心滿滿,不但將文章投送知名的《自然》雜誌,並且還不肯接受退稿,一而再、再而三地提出答辯,歷時一年,終究未能扭轉事實。2004年初,《自然‧神經科學》(Nature Neuroscience 7: 337-338, 2004)雜誌卻刊出了另一篇論文,根據杜林的理論,以同位素取代原有元素的方式,合成形狀相同但能量不同的新分子,讓志願者試聞;結果並沒有發現兩者的氣味有什麼不同,可以說是以實際的證據駁斥了杜林的理論。  《氣味皇帝》一書將杜林描寫成現代的唐吉訶德,屢敗屢戰,引起許多行外人士的同情,行內人士的皺眉。不過該書藉杜林之口提出一項預測,倒是一點不差:「解開人類其他感覺系統奧祕的研究,都得到了諾貝爾獎,沒有理由說嗅覺研究會例外。」果然,諾貝爾獎並沒有忽視嗅覺研究,只不過得獎的是艾克塞爾及芭珂,而非杜林。  §‧ 我們如何「聞到」氣味? ‧ §  芭珂自立門戶以後,仍以分子生物學結合神經科學的方式,繼續嗅覺的研究工作;艾克塞爾曉得這個題目是個金礦,也不斷讓新的學生及博士後研究員加入這方面的研究。芭珂以小鼠為材料,艾克塞爾則除了小鼠外,另外還使用鯰魚(catfish)及果蠅等嗅覺系統較不複雜的生物。  他們的後續研究發現,嗅覺黏膜上擁有數百萬個嗅覺細胞,各自只表現一種嗅覺受體;同時,單一種氣味分子,可以活化不只一種嗅覺受體。因此,任何一種嗅覺,都是由不同數量及組合的嗅覺細胞,受到不同程度的活化或抑制後,將訊息傳入嗅覺中樞,再經過大腦解碼下的產物,而非單純一對一的關係;這一點,與視覺系統裡利用三種對不同波長敏感的視覺受體,就能辨識變化多端的色彩世界,有異曲同工之妙。  位於嗅覺上皮中數以百萬計的嗅覺細胞,屬於神經系統裡少數的雙極神經元(bipolar neuron,僅有一個樹突和一個軸突的神經元)。嗅覺細胞的樹突端往下伸入鼻腔,接收吸入的氣味分子;軸突端則向上穿過頭骨,進入嗅球(olfactory bulb)。帶有相同受體的嗅覺細胞軸突,會在嗅球當中匯集成同一個嗅小球(glomerulus),其匯聚的比例約為25,000比1;同時,每個嗅小球有25至50個來自僧帽細胞(mitral cell)的樹突進駐。因此,嗅小球是嗅覺訊息的第一個整合中心。僧帽細胞將訊息進行區分及放大之後,其軸突形成嗅神經束(olfactory tract),傳送至嗅覺皮質作進一步的處理(如圖)。

    圖片參考:http://www.bookzone.com.tw/book/images/WS075-01.jp...

      嗅覺是所有感覺系統當中,唯一不需經過脊髓或間腦的轉接,就可以直接投射至前腦的感覺系統;其投射也一如其他的感覺系統,具有地域性分布的特性,在大腦嗅覺皮質上形成地圖般的構造。此外,嗅覺訊息還有直接前往邊緣系統(limbic system)的通路;由於邊緣系統是負責情緒、記憶及行為的腦區,因此也可以解釋嗅覺具有引發強烈情緒及記憶的作用。嗅覺是所有感覺系統當中,唯一不需經過脊髓或間腦的轉接,就可以直接投射至前腦的感覺系統;其投射也一如其他的感覺系統,具有地域性分布的特性,在大腦嗅覺皮質上形成地圖般的構造。此外,嗅覺訊息還有直接前往邊緣系統(limbic system)的通路;由於邊緣系統是負責情緒、記憶及行為的腦區,因此也可以解釋嗅覺具有引發強烈情緒及記憶的作用。  § ‧ 感覺研究新頁 ‧ §  芭珂與艾克塞爾的發現,給傳統以形態及生理為主的嗅覺研究開啟了新頁;如今研究人員可以活化或剔除單一嗅覺受體基因的方式,來研究嗅覺訊息的傳遞與整合,同時他們還可以利用特殊的螢光顯影方式,在果蠅的腦中即時看到受特定氣味分子活化的情形。例如艾克塞爾的實驗室發現:蘋果及香蕉的香味可以分別活化果蠅的三個腦區,其中有一個腦區是重複的。如果同時給予果蠅這兩種香味,則有五個腦區受到活化;但果蠅並不會把這五個腦區的同時活化當成是一種新的氣味,而能夠分辨出兩種味道來。顯然,即便簡單如果蠅的神經系統,也還另外存有其他高階的記憶及辨識系統,可以分辨出其中的不同。人類是感覺(或可說是經驗)的動物,無時無刻不接收到內部與外在世界的訊息輸入;同時,人類也有不斷追求新鮮感官刺激的慾望。生活在單調貧乏世界的人接受不到充分的刺激,其心智也就無法有充分的發展。由於人類感覺的產生,是一連串解構及建構的過程,如果我們知曉人腦如何將片斷的感覺訊息整合成完整的形象,並能察知其中所代表的意義,那麼離解開人類意識之謎,可能就不遠了。感覺生理的重要性,也就在此。  § ‧ 芭珂的啟示 ‧ §  芭珂是諾貝爾生理醫學獎史上第七位女性得主,顯然會給女性科學家帶來一些鼓舞。雖然芭珂得獎的研究是在艾克塞爾的實驗室完成,當時她也還是博士後研究員的身分,但她開創性的貢獻與獨立性卻不容置疑;這一點,是之前遭受忽視的幾位女性科學家所缺少的。  由芭珂的經歷,可以看出在學術研究上,選擇題目與耐心的重要性。通常年輕剛起步的研究人員,受到研究經費的現實壓力所侷限,多不敢著手風險較大的題目;像芭珂這樣有艾克塞爾這棵大樹的庇蔭,得以長期安心地鑽研一個題目,直到有所成果為止,也是個不錯的模式,值得有心人效法。

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    6 年前
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